B6-IL6Rtm1小鼠,動物試驗

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基本信息

品系名稱：B6-IL6R^tm1小鼠

英文名稱：B6-IL6R^tm1 mouse

疾病名稱：腫瘤、炎癥、移植排斥

相關基因：IL-6Ra

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：用于腫瘤、炎癥、移植排斥等及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

 

IL-6R 分布廣泛，沒有嚴格的靶細胞特異性。 已發現人體T和B淋巴細胞、 早幼粒細胞、肝細胞和骨髓瘤細胞等均表達IL-6R，而且每個細胞上的受體數目達到一定 的量 (如 ：數百個/細胞 )，就可以傳遞IL-6的信號。Taga等利用125 I標 記 的 rBSF-2(rIL-6)， 測定了不同來源細胞上相應的受體，結果表明rlL-6與IL-6R 的結 合特性與nIL 6的基本相同，IL-6蛋白質肽鏈的糖基化與否可能對其與受體親和力不產生決定的影響；同 時 125I標記本身也不影響rlL-6對其受體的結合。在 0℃ 150分鐘 內125 I-rBSF-2結合到 CESS 細胞即達到最大值，具有高度親和力 (kd：3.4×10-1OM )，在 CESS細胞上 ，1L-6R只有一種類型，數目可達到2700個/細胞測定還表 明 IL-6R不能 與IL-1、1L-2，IFN-β和G-CSF等細胞因子相結合，說 明IL-6R對IL-6是特異的。除CESS 外， EBV 轉化的B淋巴細胞系 如 SKW6-CL4， LCL13和LCLI4、組織細胞系U939和HL-60等細胞均表達IL-6R，而且 還組成性地分泌 IL-6，作為自分泌生長因子，與自身細胞上的IL-6R結合，誘導體內、體外的細胞自我增殖在體外這種作用可被抗IL-6抗體阻斷。

通常健康人體內處于形態較小的休止期狀態的T細胞表達 IL-6R，而在 較大 的T細胞一EIL-6R極少。B細胞與T細胞不同，休止期B細胞不能表達IL-6R，而只有被激活的B細胞才表達IL-6R，顯然這與lL-6誘導B細胞 的終未分化并產生Ig有關【7】。

L-6/IL-6R 復合體在免疫反應的多個過程中均 可發揮作用。這一復合體可促進適應性免疫反應的 發生；抑制 Th1、Treg 的分化，促進 Th2、Th17 細胞的 分化；并且在 B 淋巴細胞增殖分化為產生抗體的漿 細胞及 Ig 類別轉換中起重要作用。

1、介導固有免疫轉化為適應性免疫 炎癥是機體抗感染及引起組織損傷的重要過程之一。從固有免疫向適應性免疫轉變是炎癥反應的一個重要過程，這一轉變的標志是從中性粒細胞浸潤向單核細胞浸潤轉變。IL-6 在這一過程中發揮重要的作用。IL-6可控制白細胞的招募，實驗表明，IL-6 可促進中性粒細胞的凋亡；并且 IL-6 可誘導內皮細胞表達粘附 分子并且促進單核細胞趨化因子的產生，因此促進單核細胞在炎癥及感染部位的聚集。

2、在 T 細胞分化中的作用

2.1 IL-6 與 Th17 細 胞 的 相 互 作 用 Th17 細 胞 是CD4+ T 細胞的一個亞群，與炎癥及自身免疫病密切相關，多種前炎癥細胞因子在 Th17 細胞發生中起重 要作用，如 TGF-β，IL-6,IL-23 。IL-6 在 Th17 細胞分化及 IL-17 發揮促炎作用過程中占有重要地 位。Liu 等在實驗中證實：當加入 IL-6 時，IL-17 及 磷酸化的 stat3 的量明顯增多 。亦有研究表明 IL-6表達上調可擴增 Th17 細胞群的數量；IL-6 缺陷可抑制許多自身免疫病的形成，如 IL-6-/-的 F759 小鼠不能形成 RA，這表明 IL-6作為 IL-17 的上游可調節誘導許多自身免疫病的發生。同時 IL-6 也是 IL-17 下游的一個重要的靶目標。IL-17 通過 NF-κB 信 號可引發 IL-6 產生的正反饋環，IL-6 產生增加，進而誘導自身免疫病的發生。IL-6 及 Th17 促進 IL-6表達的協同效應由 stat3 介導。在 F759 小鼠中 IL-17引發 IL-6 產生的正反饋環增加。在 IL-17-/-的F759小鼠中 IL-6 仍可誘導 RA 的產生，IL-6-/-的 F759 小鼠中 IL-17 不能誘導產生RA。這表明 IL-17 通過引發 IL-6 表達的正反饋環，使 IL-6 過表達，從而使F759 小鼠產生A。在體內也證實 IL-17 可增加血 清中 IL-6 的濃度。另外研究發現 IL-17 與 IL-6 可協 同 刺 激 各 種 NF-κB 靶 基 因 的 表 達 如 KC、MIP2、IκB-δ，IL-17 以 IL-6 劑量 依賴方式介導 上 述 基 因 的表達。這說明 NF-κB 可直接或是間接與 stat3 相互作用，通過刺激 NF-κB 信號通路，病毒感染可引發 IL-6 表達的正反饋環，促使自身免疫病的發生。總之，IL-6 表達增加一方面增 加 Th17 細胞亞群數量，另外增加 IL-17 引發的 IL-6 產生的正反饋環。

2.2 對 T 細胞其他亞群的影響 IL-6 對 CD4+T 細 胞的影響是多樣的。IL-6 通過增加細胞因子信號沉默子的表達阻斷 INF-γ，抑制 Th1 分化；通過上調NFATC2 及 c-maf，促進Th2 細胞的分化；而且 IL-6 可下調調節性 T 細胞的產生。

3 對 B 細胞分化及抗體產生的影響 IL-6 曾被看做是 B 細胞分化因子，B 細胞生長因子。IL-6 確實在 B 細胞的發生及抗原特異性抗體的產生過程中發揮重要作用。

3.1 可促進 RAG 的表達 RAG 在 B 細胞的發生及各組分形成過程中均發揮重要作用。RAG 酶 1、2 通過聚集免疫球蛋白基因組可變區 V、D、J 基因，調節 基因的隨機重排、替換及選擇。繼發性 D、J 基因重排可修正 BCR 的特異性，從而啟動更有效的免疫反應。先前認為 RAG 的二次重排僅局限于不成熟的B 細胞中。近年研究發現，在激活的 B 細胞及生發中心中也存在 RAG 的產物。Hillion 等[19]研究發現，用 CD40 及抗 IgM 聯合刺激 B 細胞，B 細胞可分泌IL-6，并且表面 IL-6R 的表達上調，IL-6 又可誘導RAG 基因的表達，IL-6 誘導 RAG 基因表達的機制仍然未知，可能是 IL-6 可激活一種轉錄因子，該轉錄因子具有啟動 RAG 基因轉錄的功能，或者 IL-6激活相應轉錄因子的順式作用元件，抑制沉默子（具有抑制 RAG 轉錄的特性）。另有研究表明 RAG 在清除自身反應性 B 細胞的過程中 也發揮重要作用 。RA 患者的成纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）可向 B 細胞提供 2 種信號以激活 RAG 酶 1、2，一種是 FLS 膜 表達的 BAFF，一種是 FLS 產生的 IL-6，在炎癥性關節中這兩種細胞因子的出現可促進一種 B 細胞的產 生，該 B 細胞可產生高親和力的自身抗體，這進一步說明了 B 細胞耐受喪失的原因。

3.2 在抗體產生過程中的作用 體外研究表明 IL-6 可誘導漿細胞的分化；體內研究證實 IL-6 在抗體產生及類別轉換中起重要作用。高表達 IL-6 的小鼠，漿細胞生成增加，用肝抗原免疫 IL-6 缺陷小鼠， 抗原特異性 IgG1、IgG3 水平下降，而 IgM 不受影響。IL -6 誘導 B 胞 產生抗體依賴 IL -21的輔助 ，而IL-6 又是誘導記憶 T 細胞、naive T 細胞產生 IL-21所必需的。而且在未激活的流感病毒中應用 IL-6， 可觀察到病毒特異性抗體產生增加，這一過程也需要 IL-21 的輔助。總之，IL-6 通過誘導 IL-21 的產生，促進 T 細胞輔助B細胞的能力，進而促進 B 細胞產生抗體。

4 免疫系統成分對 IL-6 產生的影響 不 僅 IL-6可通過一系列途徑增強免疫反應，免疫系統對 IL-6 的產生亦有一定影響。用適應性免疫或固有性免疫 受體刺激 B 細胞，B 細胞產生的細胞因子可增加，例如用 TLR 及 CD40 刺激 naive B 細胞，兩者可協同誘導 IL-6 的產生。這一過 程依賴 JNK 途徑的激活，CD40 可誘導 JNK 的激活，隨后由 P1: c-jun 同源 二 聚 體 驅 動 IL -6 的 產 生 ，TLR7 信號可顯著增加CD40 介導的 IL-6 的產生。此外許多其他的細胞因 子 如 TNF-α 及 IL -6 家族的其他 成員均可作用于IL-6 的上游，誘導 IL-6 的產生。這解釋了以IL-6信號為靶目標治療自身免疫病會有較好的臨床療效。IL-6 產生增加一方面有積極的生理作用，通過促進B細胞的增殖，促進抗體的分泌，下調調節T細胞而使免疫反應的效率提高；細胞因子產生的增加，在抗感染的同時也可使自身免疫病的發病風險加大，如 RA，在 RA 患者血清及受累關節的滑液中均可觀察到 IL-6 及 IL-6R 濃度升高，并且濃度升高與患者的臨床表現的輕重相關【1】

大量基礎和臨床研究證實通過阻斷IL-6/IL-6R信號通路可以減輕排斥反應,特別是慢性抗體介導的排斥.因為慢性抗體介導的排斥是目前導致移植物失功的重要因素且無其他有效治療方法,所以通過阻斷IL-6/IL-6R信號通路減輕慢性抗體介導的排斥方案有望在臨床進行進一步驗證和推廣,改善移植物預后【2】

腫瘤是全球主要的公共衛生問題之一,腫瘤微環境是腫瘤細胞賴以生存的重要環境,可促進腫瘤的進展和細胞轉移。白細胞介素-6/白細胞介素-6受體(IL-6/IL-6R)信號通路在正常體內平衡和免疫反應中具有廣泛的生物學活性,是促進腫瘤進展的重要細胞因子。目前,已有多項研究闡述了 IL-6在各種腫瘤中的作用,更有相應的臨床試驗得以證實。已知,IL-6傳導信號,必須與IL-6R結合,通過gp130向胞內傳遞信號。然而,IL-6R對各種腫瘤的預后作用的研究卻相對較少。因此,本研究著眼于IL-6RmRNA,探討IL-6RmRNA表達在卵巢癌、肺癌和乳腺癌中潛在的臨床和生物學功能。研究結論1、卵巢癌、肺腺癌、乳腺癌患者腫瘤組織中IL-6RmRNA水平與患者的預后有關,IL-6RmRNA水平越高,患者預后越好,可被用作其預后指標。在肺鱗癌患者中,其差異無統計學意義,但其95%CI下限接近1.00(0.98)。由于納入分析的各個數據集中肺鱗癌患者樣本量較少,該結論需要更大樣本量的研究驗證。2、在不同腫瘤或不同亞型的腫瘤中,IL-6R及其相關基因主要富集的生物學過程或通路不完全相同,IL-6、IL-6R以及gp130之間的相關性以及IL-6R mRNA對腫瘤患者的預后作用也不同。3、本研究不同腫瘤納入分析的數據集個數相差較大,尤其是肺鱗癌數據集,相對數據集數量較少,且各個數據集樣本量較少。需要更多包含多種重要臨床參數特別是化療信息的數據來進一步驗證以及探討IL-6R mRNA與惡性腫瘤預后之間的關系【4】。初步探討IL-6和IL-6R與腦膠質瘤發生發展的關系.方法:采用逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法檢測白細胞介素6(IL-6)和IL-6受體(IL-6R)基因在腦膠質瘤組織標本和正常人腦膠質細胞中的表達.結果:30例腦膠質瘤組織標本中有24例(80.0%)表達IL-6、26例(86.7%)表達IL-6R、22例(73.3%)同時表達IL-6和IL-6R.人腦正常膠質細胞僅有IL-6基因弱表達,而無IL-6R表達.結論:腦膠質瘤可能存在與腫瘤的惡性增殖有關的IL-6/IL-6R自分泌或旁分泌環路【3】。導向殺傷是治療白血病的必然趨勢 ,而IL-6/IL-6R系統是細胞因子 受體導向治療的重要部分.IL-6R在很多腫瘤細胞上都有表達 ,如多發性骨髓瘤,前列腺癌,白血病等【6】

研究在惡性單克隆免疫球蛋白增殖病和良性多克隆免疫球蛋白增殖病患者血清中,IL-6/IL-6R對免疫球蛋白異常增生的調節作用.方法:收集惡性漿細胞瘤患者共37例,SLE患者33例,健康體檢者33例,采用速率散射比濁法測定血清中免疫球蛋白成分及輕鏈水平,采用ELISA法檢測血清中IL-6/IL-6R的水平,所有數據采用SPSS統計軟件進行分析.結果:漿細胞瘤患者37例,免疫球蛋白呈惡性單克隆增殖,其中多發性骨髓瘤27例(IgG型19例,IgA型8例),巨球蛋白血癥2例,輕鏈病8例,其血清中IL-6和IL-6R的水平較正常對照組均顯著增高(P〈0.05),組間無顯著性差異;SLE患者33例,血清中免疫球蛋白呈良性多克隆增殖,其血清中IL-6水平較正常對照組顯著增高(P〈0.05);惡性單克隆增殖病患者血清中的IL-6和IL-6R水平又顯著高于良性多克隆增殖病患者(P〈0.05).結論:IL-6刺激骨髓瘤細胞分泌異常免疫球蛋白及片段,參與了體液免疫調節,而在SLE患者組,Th1,Th2細胞功能偏移,以Th2細胞亢進為主,產生大量IL-6,它介導免疫調節反應,致B淋巴細胞活躍產生大量自身抗體及免疫球蛋白.IL-6/IL-6R水平的檢測對于臨床病情觀察和預后判斷有一定參考價值,如能設法阻斷其作用途徑,將為臨床治療提供前景【5】

IL-6是一種多效性前炎癥細胞因子,有多種生物活性,包括介導炎癥反應,免疫反應等。IL-6在許多炎癥性疾病中高表達,如RA,SLE,Crohn’s病等。IL-6的產生受多種因素的調節如NF-κB,Lin28,let-7microRNA,IL6陽性反饋環,JunB等。IL-6受體(IL-6R)包括特異性IL-6Rα及IL-6Rβ即IL-6家族成員共有的信號轉導蛋白gp130。IL-6可通過兩種途徑向細胞內傳導信號:傳統途徑及反式信號途徑,LMO4可參與反式信號途徑的調節。IL-6/IL-6R在T、B細胞的發生中起重要作用。IL-6可抑制Th1、Treg的分化,促進Th2的分化;而且IL-6是CD4+T細胞分化為Th17細胞所必需;在B細胞中IL-6可誘導RAG基因的表達,促進抗體的產生。近年來越來越多的證據表明IL-6/IL-6R與RA存在密切關聯性。RA患者血清及滑液中IL-6及sIL-6R的濃度升高,并且IL-6水平與疾病活性及臨床表現密切相關,這可以解釋RA患者的許多癥狀。因此可將IL-6信號轉導途徑相關的分子作為RA的治療靶點,目前也研制出幾種藥物,其中之一為抗sIL-6R的人源化抗體Tocilizumab。臨床試驗中,該藥可減輕RA患者的癥狀,降低疾病活性,可是也帶來一定的副作用,這就限制了該藥在臨床中的應用。正在研制的另一種抗IL-6R的抗體可能為干預RA帶來新的希望【6】。

 

動物簡介

營養成分

生物學特性

遺傳信息

實驗儀器

測試流程

注意事項

1.具體的試驗周期以工程師告知的為準。

2.文章中的圖片或者標準以及具體的試驗方案僅供參考，因為每個樣品和項目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準。

3.關于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗周期一般是五個工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對于（B6-IL6Rtm1小鼠,動物試驗）還有什么疑問，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。