B6-IL23atm1小鼠,動物試驗

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基本信息

品系名稱：B6-IL23a^tm1小鼠

英文名稱：B6-IL23a^tm1 mouse

疾病名稱：腫瘤、傳染性疾病、自身免疫疾病

相關基因：IL-23a

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：用于研究腫瘤、傳染性疾病、自身免疫疾病等及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

IL23是由p4O和 p19組成的異源二聚體，其中pl9mRNA可見于各種組織和細胞 ，包括內皮細胞 、極化的 Thl型細胞和活化的 Mφ 和 Dc等 ，而 p4O卻表達受限，由于有生物活性的異二聚體的形成需要兩種亞單位共同表達在同一細胞內，因而 IL23主要來源于 Mφ 和 DC 。鑒于 p4O和 p19的氨基末端均無糖基位點，一旦 APC活化以后就可在早期產生 ID23(這一點區別于 p35，后者氨基末端 的糖基位點需要廣泛的轉錄后修飾 ，而這一過程又是 IL12分泌所必需的)。IL23信號轉導所結合的 Jak—Stat信號分子包括 Jak2、Tyk2、Statl、Star2、Stat3、Stat4及 Star5，但其主要結合的 Stat分子是 Stat3而不是 Stat4，區別于IL-12。另外，分別 由 IL-23和 IL-12誘生的DNA結合Stat復合物也存在著較大的差異，前者誘生的復合物包括 Statl、Stat3、Stat4以及 Stat3／Stat4等 ，而 IL-12誘生的復合物僅包括 Star4，故即使二者誘生的Jak激酶和 Stat蛋白相同，其產生的 DNA結合 Stat轉錄因子復合物仍是不同的。這些研究在分子水平上證明 IL-23和 IL-12的確存在生物學作用上的差異。

IL-23受體復合物也是由兩個跨膜蛋白質分子組成，類似于 IL-12受體復合物(IL-12β1和 IL-12β2)。除了和 IL-12共享 IL-12β1亞單位以外 ，其特異性的的亞單位卻是新發現 的“IL-23R”分子。現知23R隸屬于和 IL-12 β2和 gpl30相關 的促紅細胞生成素受體家族，其細胞外結構包括一個 Ig樣區和兩個細胞因子結合區，類似于 IL-6Ra、IL-11Ra和 CNTFRα。

在人類，編碼 IL-23R的基因位于第一號染色體上編碼 IL-12β2的 150kb大小的基因片斷內，其表達模式亦和 IL-12β2相似 ，這和 Oppmmann等觀察到的體內大部分對 IL-23反應 的細胞 (包括 T細胞、NK細胞、Mφ和 DC)也對 IL-12反應的現象是一致的。至于這些細胞究竟是對那種細胞因子反應取決于細胞膜上 IL-23R和 IL-12β2各 自的表達水平M。鑒于 IL-23受體復合物和 IL-12受體復合物只共享了 IL-12β1亞單位，也在一定程度上解釋 了 IL-23較之 IL-12相似而又有別的生物學功能。

IL-23生物學作用 的發揮是其兩種亞單位 (p4O和 p19)分別和 IL-23受體復合物的兩個亞單位(IL-12β1和 IL-23R)相互作用的結果。和 IL-12一樣 ，IL-23亦可以促進 T細胞和 NK細胞分泌IFN-γ，但即使是飽和濃度的 IL-23，其誘導IFN-γ的水平仍低于 IL-l2的作用。IL-23不能引起小鼠初始 T細胞的反應，卻能在較長時間刺激后促進人類初始 T細胞的活化并分泌 IFN-γ。與之形成鮮明對比的是 ，IL-23均能刺激小鼠和人類記憶性 T細胞發生活化并分泌IFN-γ。這種現象的發生可能是物種間的差異或者更為可能的是在人類和小鼠通過不同的 CD45表型限定的 T細胞亞群并不完全等同的結果，雖然IL-12能指導 Thl型的細胞分化、發育 ，但是諸如 IFNa、骨橋接素及 IL-27 等促炎性因子在誘導 IFN-γ產生以及某些微生物感染 、同種異體移植和自身免疫病方面可部分替代 IL-12的生物學功能，而 IL-23就目前的研究來 看對維持慢性炎癥反應是必需的。另外 IL-23和 IL-12對 DC的作用也不完全相同，雖然二者均能誘導 DC分泌 IL-12和 IFN-γ，但只有 IL-23才能促進 CD8a-DC的抗原呈遞作用。IL-23還可以通過上調促炎癥因子 TNFa、IL-lβ和 IL-17的分泌間接促進炎癥的發生。

IL-23與疾病的關系

在肺結核分枝桿菌感染的小鼠模型中，p40的缺失對機體保護性免疫的影響比 p35的缺失嚴重的多，尤其是當 p4O缺失時特異性的遲發型超敏反應(DTH)和 IFN-γ分泌反應完全消失 ，而 p35缺失時上述免疫反應在機體內仍可輕易測到。p19分子在抗細菌反應 的高峰期表達明顯升高 ，在感染被控制以后，其表達水平逐漸降低。以上結果均表明 IL-23分子可能是抗結核菌的一種調控因子。抗感染免疫在p4O缺陷小鼠中明顯的減弱提示特異性的 DTH和IFN-γ的產生必須依賴 p4O，它們在 p35缺陷小鼠中的呈現又表明 IL-12在啟動這些免疫反應的作用并不是必需的。當分枝桿菌侵入肺臟以后，被局部的Mφ和未成熟的DC所吞噬，然后DC攜帶病原菌至脾臟和局部引流淋巴結 ，在這些部位新的成熟 DC啟動特異性的 T細胞活化。雖然淋巴細胞活化的最為理想的調控因子是 IL-12，但是在其缺失的情況下其作用可以被 IL-23所替代，且后者可能在免疫反應的晚期階段或者感染的慢性期發揮更為主導的作用 ，肺部 IL-23來源于形成中的肉芽組織的 Mφ和DC。類似的 IL-23在機體抵御其它胞內細菌如土拉弗朗西斯菌和腸沙門氏菌。等的生物學作用也已得到證實。

另外 ，仙臺病毒(Sendaivirus)感染的Mφ分泌的IL-23αβ， IL-12及 IL-18協 同作用于NK細胞和T細胞 ，誘導 IFN-γ的產生，能促進病毒的清除。丙肝病毒感染過程中，IL-23能引起針對丙肝病毒包膜蛋白(envelopeprotein2，E2)較之 IL-12更為強烈 、更為長久的 CTL和 Thl型免疫反應。

IL-23和 自身免疫性疾病

目前對 IL-23和 自身免疫病 的關系的研究主要集中在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的研究方面 ，已知它是一種中樞神經系統 (CNS)的自身免疫病，通常作為人類炎性脫髓鞘性疾病——多發性硬化(MS)的實驗模型 ，一般由髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白(MOG)誘導實現。Cua等 發現 p4oKo小鼠(特異性的缺乏 IL-12和 IL-23)和pl9KO小鼠(特異性的缺乏 IL-23)對 EAE的敏感性較之野生型的參照小鼠(wild type mice， WT mice)明顯降低，而 p35KO小鼠(特異性的缺乏 IL-12)的敏感性明顯升高。對 p4OKO小鼠分別使用 IL-12和 IL-23重組蛋白，只有后者才能重新形成 EAE。以上研究使新認識到IL-23，而不是 IL-12，是介導這種自身免疫病發病的關鍵。

人們重利用經放射處理的骨髓嵌合體 ，Becher等成功的制作 了 p40選擇性 的不表達在 CNS實質內的小鼠模型 ，通過對該模型 EAE病的研究發現盡管外周自身反應性的淋巴細胞浸潤 CNS，但該模型仍只呈亞臨床狀態 ，表明 CNS內在的細胞(主要是小膠質細胞 )分泌的 IL-23在 EAE的發病中起著決定性的作用 ，而外周侵入的炎性細胞 (主要是 Mφ和 DC)雖然分泌的 IL-23的水平較之小膠質細胞相當，但仍不足以單獨誘生 EAE，這和 pl9KO小 鼠只有通過顱 內給與 IL-23的方式才可以誘導 EAE的發生，其它的給藥方式都不足以打破對 EAE耐受的研究結果是一致的。在 p35KO小鼠 EAE病模型中，IL-2和IL-10等Th2型的細胞因子表達增高，即主要呈現的是 Th2型細胞免疫，這也向 EAE主要是 Thl型的自身免疫性疾病的傳統觀念提出了挑戰。

IL-23和腫瘤

IL-12的抗腫瘤作用 已經得到了較好的認識，其抗腫瘤機制涉及固有性免疫和適應性免疫，其刺激的效應細胞包括 T細胞 、NK細胞和 NKT細胞 ，主要由T細胞和 NK細胞分泌的 IFN-γ在其抗腫瘤作用中扮演了極為重要的角色，它能促進 Mφ對腫瘤細胞的吞噬，上調腫瘤細胞表面 MHC分子的表達，誘導“趨化因子 IFN誘導蛋白分子10”的分泌，而后者可以抑制血管的增生。Chia．Hui等 發現 IL-23具有和 IL-12相當的抗腫瘤和抗腫瘤轉移的活性，但是二者的作用明顯不同：IL-12能迅速引起腫瘤的消退，而IL-23是在治療后的一段時間以后，即在大部分動物模型中是在 IL-23刺激后的 2～3周后才能起效。這種早期抗腫瘤作用的缺乏可能是其誘導IFN-γ的能力較 IL-12低的結果 ，其發揮作用的效應細胞是 CD8+ T細胞 ，而不是 CD4+ T細胞或 NK細胞。另外經 IL-23治療 的小鼠模型在原有腫瘤消退后可以產生強烈的抗腫瘤免疫記憶。IL-23抗腫瘤的作用機制可能包括：IFN-γ誘導骨髓來源的Mφ表達 IL-23R，IL-23活化 Mφ分泌促炎性因子；IL-23直接作用于 DC促進腫瘤肽的呈遞；IL-23對記憶性 T細胞的作用導致 T細胞反應的擴增等【1】。在一定的濃度范圍內IL-23以及IP-10對肝癌的發生具有促進作用，提示其對肝癌細胞生物學行為的影響與HNF4α表達的降低以及STAT3和AKT的活化相關，為肝癌發生發展的機制研究提供了線索【3】。 IL-23、IL-23R、IL-17、IL-6在腫瘤組織中表達顯著升高，IL-23A表達水平與腫瘤分級、分期呈正相關，與患者預后有負相關趨勢。隨著腫瘤惡性程度增高，癌旁組織中IL-23A的表達水平有增加趨勢，比正常膀胱組織顯著增高，這可能是促進膀胱腫瘤進展和復發的一個重要因素。 IL-23以濃度依賴性方式調節T24細胞增殖、遷移和EMT表型特征，而這種調節作用受miRNA200b-3p表達水平的影響【4】。

IL-12與IL-23的功能比較【2】

IL-12是一種前炎癥細胞因子，主要由單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、小膠質細胞和DC細胞分泌。它誘導感染素（IFN-γ）產生，激活并維持Th1細胞的反應，將固有免疫與適應性免疫聯系起來。此外IL-12在自身免疫性疾病如糖尿病、類風濕性關節炎、克隆氏病等多種Th1細胞介導的疾病中發揮作用。IL-12在小鼠實驗性腫瘤模型中還具有潛在的抗腫瘤形成和抑制腫瘤轉移作用（實驗性轉移和自發轉移）。

IL-23可以與其同源性細胞因子IL-6、IL-12、G-CSF一樣發揮前炎癥因子的作用，過表達p19的轉基因鼠表現出多組織炎癥、矮小綜合癥、不育、成熟前死亡。在轉基因小鼠實驗中發現，p19表現為細胞特異的生物學活性。受到β-actin啟動子調控廣泛表達p19的轉基因小鼠有嚴重的生長和生育方面的缺陷，并且表現出淋巴細胞和局勢細胞浸潤為特征的多組織炎癥。將這些轉基因鼠的骨髓細胞轉移入正常小鼠體內可以同時轉移疾病的表型，表明這一炎癥表型是由于p19在血源性細胞上過表達造成的。在肝特異性啟動子調控下過表達p19的小鼠并不顯示上述疾病表型。

mIL-12主要引起幼稚T細胞增值，而Mil-23主要作用與記憶性T細胞。hIL-12可以引起幼稚T細胞增值也可以作用與記憶性T細胞，而Hil-23只作用于記憶性T細胞【2】。

IL-23與IL-12一樣具有調節樹突細胞的協同刺激功能。IL-23作用與鼠屬兔細胞，導致劑量依賴性IFN-γ的產生。IL-23與CD8α+DC和CD8α-DC結合，可以使兩種DC亞型產生相同量的IL-12,即在體外實驗合成肽存在下，IL-23可以對兩種DC亞型產生相似輔佐作用。而IL-12僅僅對CD8α-DC產生作用。重組的IL-12和IL-23之間存在著相互調節。重組IL-12可以提高p19在鼠源樹突細胞中的表達【2】。

動物簡介

營養成分

生物學特性

遺傳信息

實驗儀器

測試流程

注意事項

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2.文章中的圖片或者標準以及具體的試驗方案僅供參考，因為每個樣品和項目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準。

3.關于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

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