B6-Socs3tm1（Cre）小鼠,動物試驗

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基本信息

品系名稱：B6-Socs3^tm1（Cre）小鼠

英文名稱：B6-Socs3^tm1（Cre） mouse

疾病名稱：腫瘤、炎癥

相關基因：暫無介紹

背景品系：C57BL/6J

遺傳類型：基因敲除

繁殖方式：HOM X HOM

繁殖代數：NA

研究用途：用于研究腫瘤、炎癥等及信號轉導方面的研究。

飼養環境：屏障或隔離環境

培育單位：北京華阜康生物科技股份有限公司、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

保種單位：中國醫學科學院醫學實驗動物研究所

資源鑒定：否

鑒定日期：暫無介紹

特征描述

SOCS3結構

SOCS 3由SOCS盒、SH2結構域和激酶抑制區三個部分組成。

SOCS盒

SOCS盒是一個小結構域，存在于人體50多種蛋白質結構中。可與elonginB/C異源二聚體結合形成復合物后與Cullin5相互作用，發揮泛素連接酶E3的功能。這樣，被SOCS3(SH2和N一末端結構域)結合的蛋白可被泛素化，并隨后通過蛋白酶體降解。

含有SOCS盒的蛋白(如SOCS3)可特異性地與cullin5相互作用，而含有相似結構域的其他蛋白與elongin B/C結合(如VHLα-結構域)后可與cullin2結合。當復合物與Cullin5的N端結構域結合的時候，沒有SOCS盒或沒有elongin B/C均不能與cullin5結合。cullin5與Rbx2蛋白的RING結構域C端結合。后導致復合物發生泛素化級聯反應，催化SOCS結合蛋白的泛素化。

SOCS3的SOCS盒長40個堿基，由兩個模序組成，分別為elongin B/C盒和cullin5盒。Elongin B/C盒由SOCS盒N一末端的12個殘基組成，形成兩親性α-螺旋結構，其可與elongin c的表面疏水性結構結合。cullin5盒是SOCS盒C端的短模序，含有與cullin5結合的Leu-Pro—Leu—Pro(LPLP)序列。在SOCS3分子中，若LPLP突變為LPGP可導致其與cullirL5的親和力減弱10倍。SOCS家族的其他成員分子中均含有LPLP序列。關于SOCS3的SOCS盒的核磁共振(nuclear magIletic resonance，NMR)研究結果顯示， SOCS 3與elongin B/C結合后僅部分折疊形成空間結構，當同時由elongin B/C和cullin5結合時SOCS3才形成完整的空間結構。1．2

SH2結構域

SOCS3的SH2結構域可與蛋白磷酸基結合。Sasaki等的研究表明，作為SOCS3的SH2結構域的高親和力配體的JAKs并未磷酸化，而是與JAK結合的細胞因子受體磷酸化酪氨酸殘基磷酸化。例如， SOCS 3與gpl30(為IL-6、IL-11、LIF和0SM的共同受體)的pTyr757親和力較JAK的pTyrl007親和力高1000余倍。在EP0、Leptin和G-CSF受體分子上也發現了SOCS3的其他高親和力位點。 SOCS 3也抑制IL-6、Leptin、LIF和G-CSF等細胞因子的作用。

SH2結構域的pTyr結合位點是SOCS3分子表面的長型淺槽狀結構，可同時容納多個pTyr殘基，決定了其結合的特異性。 SOCS 3與靶蛋白的親和力常遠高于SH2結構域與其的親和力，其部分原因是SH2結構域不但與pTyr的下游序列結合，而且與其上游序列也同樣結合，弱化了其結合力；而SOCS3在Py-2位點的上游存在一個疏水性殘基使其結合靶序列的結合力增強。

小鼠實驗證實SOCS3的SOCS盒缺失仍保留部分生物學活性，SOCSl與此相似，而其他6種SOCS家族蛋白完全喪失活性。這表明，與多數SOCS蛋白不同， SOCS 3的SOCS盒不是促進靶蛋白泛素化的唯一結構。

激酶抑制區

sasaki等的研究表明SOCS3能直接抑制JAKl和JAl2的催化活性，此活性與N端長約12個殘基的ESS(extended SH2 subdomain)有關，稱為激酶抑制區(kinase inhibitory region，KIR)。結構研究表明KIR的前8個殘基是非結構區，后4個殘基形成第一個alpha一螺旋。KIR的結構與JAKs的激活環相似，JAKs含有一個可阻斷激酶活化的激活環，若發生磷酸化可使激酶活化。

SOCS 3介導的JAK／STAT抑制模式

SOCS介導的抑制基本模式

造血系統和免疫系統需要大量的細胞因子維持其功能，細胞因子啟動了細胞內JAKs始動的信號轉導級聯反應，細胞因子受體磷酸化，STATs磷酸化。激活的STATs形成二聚體，入核，調控相應的基因轉錄并引起相應的生物反應。JAK／sTAT調控該生物反應的水平以防止產生過度增殖或腫瘤形成，其主要的調控因子即為SOCSs。SOCSs由STATs誘導產生，反過來，SOCS抑制JAK／sTAT信號的級聯反應。

SOCS 3是SOCS家族中負性調節JAK／sTAT信號通路作用最強的抑制蛋白之一。其作用途徑至少包括：①利用與STAT相似的SH2結構域，競爭結合細胞因子受體胞質區的磷酸化Tyr位點，阻止轉錄因子STAT的活化；② SOCS 3利用sH2結構域與通路中的JAK結合，競爭性抑制JAK與底物的結合；③通過c端的SOCS盒與elongin BC復合體結合，將SOCS3結合的信號蛋白(如JAK和STAT等)泛素化而降解．從而阻斷細胞因子的信號傳遞。通過以上3種途徑， SOCS 3對JAK／STAT信號通路進行負反饋調節。

SOCS 3介導的JAK／STAT抑制新模式

SOCS3能同時結合JAK2和gpl30，而SOCS3的SH2結構域并沒有直接與JAK活化環的酪氨酸磷酸化位點相互作用，這提示SOCS3激活的一個新模式，即： SOCS 3與細胞因子受體(gpl30、瘦素受體、G-CSFR等)上的結合位點具有高親和力，一旦SOCS3結合到這些受體上， SOCS 3即與JAKl、JAK2和TYK2結合(但不結合JAK3)，并直接抑制這些激酶的催化活性。該SOCS-JAK-受體復合物彼此之間相互緊密結合。JAKs通過其FERM結構域(FERM domain)與受體結合，通過其激酶結構域與SOCS3結合；受體通過Boxl模序與JAK結合，通過PY757與SOCS3結合； SOCS 3通過pTyr結合槽與gp130結合，通過一個鄰近的表面與JAK結合。在無受體時雖然SOCS3可以結合JAK但親和力較低(1μmoL／L)。

socS3能否與特定受體結合表現了SOCS3的特異性。雖然受體激活后的信號同樣是由JAKs和STATs轉導，但對于受體缺少SOCS3結合位點的細胞因子(如IFN-γ)， SOCS 3的抑制作用較弱；而對于受體中有SOCS3結合位點的細胞因子，SOCS3則表現出阻斷作用。 SOCS 3的特異性也表現在只能抑制JAKl、JAK2和TYK2，不能抑制JAK3介導的細胞因子信號。

在無受體的情況下SOCS3以低親和力的方式(1μmoL／L)抑制JAK，過表達的SOCS3也會通過JAKl、JAK2或TYK2介導抑制多數細胞因子信號。在生理狀態下， SOCS3首先會通過與受體的結合抑制細胞因子信號。這在研究SOCS3抑當SOCS3過度表達時，它可抑制所有細胞因子的作用，但SOCS3在其生理水平卻無抑制作用。

SOCS3作用還表現為其催化信號分子泛素化導致蛋白降解。體外實驗研究證實， SOCS 3能使JAK和受體(gpl30和LIF受體)泛素化。這是一種長效持久且不能被逆轉的抑制信號，直到細胞合成新的JAK或受體，并確保細胞恢復到它的基礎(未刺激)的狀態【1】。

SOCS3與大鼠重癥胰腺炎

大鼠重癥胰腺炎（SAP）早期炎癥因子的大量釋放伴隨著胰腺及胰外臟器的損傷,SOCS3參與SAP早期的臟器損傷過程,可能在炎癥反應過程中起調節作用【2】。

SOCS3與癌癥、腫瘤

SOCS3基因的甲基化率在宮頸癌組織中明顯高于正常宮頸組織及CIN組織,提示SOCS3基因的高甲基化率與宮頸癌具有相關性。宮頸癌中甲基化組的SOCS3基因的mRNA表達水平較正常宮頸組織的非甲基化組明顯降低,提示SOCS3基因表達降低與宮頸癌具有相關性。SCOS3基因在宮頸癌中因甲基化導致了基因轉錄沉默、基因表達降低,可能使該基因潛在的抑癌功能失活,進而可能促進了宮頸癌的發生,提示SOCS3基因甲基化可能是一個能反映宮頸癌發生的重要分子標記物【3】。

近年來惡性腫瘤的發生率呈逐年上升趨勢，其病死率居高不下，惡性腫瘤發生、發展的分子機制越來越受到重視，JAK2／STAT3／SCOS3信號通路可能對惡性腫瘤的侵襲和轉移起關鍵作用。SOCS3在肝膽管腫瘤中作用的研究這篇文章詳細說明了SOCS3與膽管癌、肝細胞癌的關系【4】。

SOCS3與肝細胞癌

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內臨床療效較差的最常見的癌癥之一，在國內肝癌是第4位最常見的癌癥，也是男性和女性癌癥相關死亡的第三大原因，其主要的治療手段是手術治療，但由于肝細胞癌早期診斷困難，晚期診斷導致失去了手術治療的最佳時機及機會。盡管近年來診斷和治療技術不斷進展，但肝癌患者的臨床預后仍然很差|。最近的研究表明DNA甲基化是肝臟癌變的主要分子機制之一。越來越多的證據顯示，HCC腫瘤表現出與主要危險因素和腫瘤進展相關的特異性DNA甲基化特征。IL一6／JAK／STAT3是炎癥相關的信號通路，在肝癌發生過程中起重要作用。細胞因子信號轉導抑制因子3(SOCS3)是該信號轉導通路的負調控因子，它抑制STAT3的活化和下游靶基因的表達，從而抑制細胞惡性轉化，促進細胞凋亡。肝癌的發生、發展與慢性炎癥密切相關，炎癥相關信號通路JAK／STAT通路在這一進程中發揮著重要的作用。HCC的發生、發展中，常發現SOCS3沉默，而JAK／STAT信號通路持續性激活。SOCS3沉默是一個重要的預測因子或不良的生存狀態，提示SOCS3可能在限制晚期肝癌進展中起特殊作用【4】。

SOCS3與膽管癌

膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)是肝細胞癌后位居第2位的常見的原發性肝膽惡性腫瘤，多發生在40歲以上成人，男性略高于女性。按所發生的部位可分為肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocar-cinoma，ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma)兩大類。膽管癌來源于膽管上皮細胞或肝祖細胞。流行病學研究表明，CCA的發生率在全球范圍內呈上升趨勢，約占消化道惡性腫瘤的3％。CCA是一種侵襲性腫瘤，導致轉移性性播散，預后差。目前，CCA治療如化學治療和放射治療的療效是有限的。唯一的治療方法是手術干預，但膽管癌術后5年生存率不足5％，且大多數患者被診斷時已失去最佳手術時機。因此，發現有效的生物標志物預測預后，以確定CCA腫瘤發展和進展的分子機制，顯得尤為迫切。

有研究表明，SOCS3的表達在CCA細胞缺乏白細胞介素-6(IL-6)刺激的情況下，可以減少腫瘤轉移、上皮間質轉化(EMT)標記和STAT3活化的表達。而SOCS3的高表達可以減少C6細胞中IL-6刺激的腫瘤轉移、EMT標記和STAT3活化。SOCS3在STAT3活化和慢性炎癥過程中起負調節作用。在肝臟、肺和鱗狀頭頸部腫瘤以及一些血液系統惡性腫瘤中，SOCS3作為經典的腫瘤抑制因子發揮作用【4】。

SOCS3與腎癌

大量研究認為SOCS-3與腎癌的發生,發展密切相關【5】。

SOCS3與乳腺癌

SOCS3即為一個十分有代表性的SOCS家族蛋白.大量研究表明,風濕性關節炎,糖尿病及腫瘤等疾病的發生往往同SOCS3的異常表達有著密切聯系.在乳腺癌中,SOCS3能夠調控腫瘤細胞的干性,轉移,侵襲,耐藥性等.因此,SOCS3表達的正常與否同乳腺癌病人的愈后狀況在很大程度上也具有相關性【6】

SOCS3與妊娠疾病的關系

在多種異常妊娠疾病中，SOCS3扮演著重要的角色【7】。

SOCS3與糖尿病

SOCS-3對胰島素信號轉導具有重要調節作用，通過調控胰島素受體、胰島素受體底物、JAK2、STAT3、瘦素等信號轉導因子，介導胰島素抵抗的發生和發展。SOCS-3有望成為治療胰島素抵抗新的作用靶點【8】。

動物簡介

營養成分

生物學特性

實驗儀器

測試流程

注意事項

1.具體的試驗周期以工程師告知的為準。

2.文章中的圖片或者標準以及具體的試驗方案僅供參考，因為每個樣品和項目都有所不同，所以最終以工程師告知的為準。

3.關于（樣品量）的需求，最好是先咨詢我們的工程師確定，避免不必要的樣品損失。

4.加急試驗周期一般是五個工作日左右，部分樣品有所差異

5.如果對于（B6-Socs3tm1（Cre）小鼠,動物試驗）還有什么疑問，可以咨詢我們的工程師為您一一解答。